2015年奧巴馬政府頒布“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，2016年3月中國(guó)科技部也將精準(zhǔn)醫(yī)療列入重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，政策層面對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療的鼓勵(lì)推高了產(chǎn)業(yè)層面的熱度，同時(shí)作為精準(zhǔn)醫(yī)療排頭兵的基因測(cè)序行業(yè)也火熱起來(lái)。本文從專利的角度，力求為大家全面解讀基因測(cè)序行業(yè)的發(fā)展。

　　核心要點(diǎn)：

　　1. 目前市場(chǎng)上高端測(cè)序設(shè)備的輸出國(guó)家主要集中在美國(guó)，而中國(guó)則是基因測(cè)序市場(chǎng)的需求大國(guó)；

　　2. 中國(guó)受理的基因測(cè)序相關(guān)專利已累積達(dá)到兩萬(wàn)余件，其數(shù)量之多僅次于美國(guó)；

　　3. 在應(yīng)用方面，基因測(cè)序在全球的研究也主要側(cè)重在生殖健康和腫瘤診斷治療方面，其他醫(yī)療領(lǐng)域以及非醫(yī)療領(lǐng)域的研究尚未有較大突破。

　　2013年初，好萊塢著名電影明星安吉麗娜·朱莉通過(guò)基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)罹患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)偏高后切除乳腺以預(yù)防疾病的發(fā)生；而在此之前，蘋果教父喬布斯在確診胰腺癌后也是借助全基因組測(cè)序，以期找到腫瘤基因獲得更精準(zhǔn)的用藥計(jì)劃。名人效應(yīng)將基因測(cè)序和精準(zhǔn)醫(yī)療帶進(jìn)普羅大眾的視野。

　　2015年初奧巴馬公開美國(guó)的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（PMI）”，并表示這將帶來(lái)健康醫(yī)療領(lǐng)域的變革。2016年3月，中國(guó)科技部發(fā)布《關(guān)于發(fā)布國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點(diǎn)專項(xiàng)2016年度項(xiàng)目申報(bào)指南的通知》，將“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”列為2016年優(yōu)先啟動(dòng)的重點(diǎn)專項(xiàng)之一，鼓勵(lì)和支持以基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療。2016年4月，國(guó)家發(fā)改委下發(fā)了《關(guān)于第一批基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心建設(shè)方案的復(fù)函》，正式批復(fù)27個(gè)省市關(guān)于基因檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用示范中心的建設(shè)方案。

　　看到這樣一場(chǎng)政策紅利下的基因測(cè)序的發(fā)展，可能很少有人會(huì)想到早在2014年2月，國(guó)家食藥總局聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委曾一紙通知全面叫停行業(yè)監(jiān)管缺失的基因測(cè)序臨床應(yīng)用；而僅僅過(guò)了四個(gè)月，國(guó)家食藥總局又首次批準(zhǔn)了深圳華大基因公司的第二代基因測(cè)序診斷產(chǎn)品。這過(guò)山車一樣的行業(yè)變動(dòng)，使得基因測(cè)序行業(yè)終于迎來(lái)行業(yè)整頓和多部門聯(lián)合監(jiān)管，如今在各種政策紅利下重新茁壯成長(zhǎng)。

　　一、基因測(cè)序行業(yè)介紹

　　1、基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈

　　首先小編帶大家了解一下基因測(cè)序的產(chǎn)業(yè)鏈：

　　（1）處于產(chǎn)業(yè)鏈最上游的是基因測(cè)序儀器與耗材試劑，國(guó)外的主要公司是Illumina、Life Tech以及Roche；國(guó)內(nèi)多采取與國(guó)外公司合作授權(quán)的形式，主要公司有華大基因、貝瑞和康與達(dá)安基因；從事自主研發(fā)的公司主要有紫鑫藥業(yè)(與中科院基因組所合作)等。

　?。?）中游是基因測(cè)序服務(wù)，而現(xiàn)今國(guó)內(nèi)最主要也是最成熟的基因測(cè)序服務(wù)是無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因測(cè)序，美國(guó)的主要公司有Sequenom， Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera；國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要有華大基因、貝瑞和康、達(dá)安基因、諾和致源和安諾優(yōu)達(dá)等。

　?。?）下游消費(fèi)群體包括：醫(yī)療領(lǐng)域的醫(yī)院病人、藥廠及科研機(jī)構(gòu)等，以及非醫(yī)療領(lǐng)域，如育種公司、環(huán)境污染治理單位等。

　　2、基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展歷史

　　從1953年沃森和克里克提出DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，有關(guān)基因的測(cè)序技術(shù)研究就從未間斷過(guò)。

　　二、專利分析

　　本文也將從專利的角度，力求為大家全面解讀基因測(cè)序行業(yè)的發(fā)展。以下所有專利數(shù)據(jù)截止至成文日，并經(jīng)過(guò)同族去重；考慮到18個(gè)月的公開期限，已申請(qǐng)未公開的不做統(tǒng)計(jì)。

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　　1、申請(qǐng)趨勢(shì)

　　自從1975年桑格和考爾森發(fā)明第一代測(cè)序技術(shù)至今，基因測(cè)序技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)已經(jīng)累積10萬(wàn)余件；1986年ABI公司推出第一臺(tái)商用基因測(cè)序儀，在隨后的二十多年里，二代、三代測(cè)序儀陸續(xù)登場(chǎng)。如今二代測(cè)序儀因?yàn)槠涓咄?、高?zhǔn)確度和低成本已成為當(dāng)前的測(cè)序主流，三代測(cè)序設(shè)備的普及也將會(huì)隨著三代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展趨于穩(wěn)定和成熟。

　　圖1.基因測(cè)序行業(yè)專利申請(qǐng)趨勢(shì)

　　一代測(cè)序技術(shù)（1975～）：主要是Sanger測(cè)序法，測(cè)序讀長(zhǎng)可達(dá)1000bp，準(zhǔn)確性高達(dá)99.999%，但其測(cè)序成本高，通量低，嚴(yán)重影響了其真正大規(guī)模的應(yīng)用。因而第一代測(cè)序技術(shù)并不是最理想的測(cè)序方法。

　　二代測(cè)序技術(shù)（2005～）：核心思想是邊合成邊測(cè)序（Sequencing by Synthesis），在Sanger等測(cè)序方法的基礎(chǔ)上，通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，用不同顏色的熒光標(biāo)記四種不同的dNTP，當(dāng)DNA聚合酶合成互補(bǔ)鏈時(shí)，每添加一種dNTP就會(huì)釋放出不同的熒光，根據(jù)捕捉的熒光信號(hào)并經(jīng)過(guò)特定的計(jì)算機(jī)軟件處理，從而獲得待測(cè)DNA的序列信息。通量高，測(cè)序成本低，但是讀長(zhǎng)較短，樣本制備較繁瑣。

　　三代測(cè)序技術(shù)（2008～）：二代測(cè)序技術(shù)雖然較Sanger測(cè)序有了巨大的突破，但是其測(cè)序的理論基礎(chǔ)仍然建立在PCR擴(kuò)增的基礎(chǔ)之上。為了有效的避免測(cè)序過(guò)程中由于PCR擴(kuò)增帶來(lái)的偏差，第三代單分子測(cè)序儀開始走入科學(xué)家們的視野，目前最具代表性的為單分子測(cè)序、納米孔測(cè)序。三代測(cè)序技術(shù)讀長(zhǎng)較長(zhǎng)，樣本制備較簡(jiǎn)單，但是準(zhǔn)確率有待提高。

　　2、地理分布

　　圖2基因測(cè)序行業(yè)專利區(qū)域分布

　　從專利申請(qǐng)的受理國(guó)家和地區(qū)來(lái)看，目前基因測(cè)序的相關(guān)專利申請(qǐng)主要集中在美國(guó)、中國(guó)、日本、歐洲、韓國(guó)等地。目前市場(chǎng)上高端測(cè)序設(shè)備的輸出國(guó)家主要集中在美國(guó)，而中國(guó)則是基因測(cè)序市場(chǎng)的需求大國(guó)，早在2015年初，美國(guó)和中國(guó)也相繼提出加快發(fā)展以基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療，所以基因測(cè)序的相關(guān)專利申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)和中國(guó)的布局也會(huì)相較其他地區(qū)較多。

　　3、技術(shù)分布

　　圖3基因測(cè)序行業(yè)專利技術(shù)分布

　　從技術(shù)分布來(lái)看，基因測(cè)序技術(shù)主要應(yīng)用于基因檢測(cè)，早期疾病預(yù)防、診斷和一些個(gè)性化用藥指導(dǎo)等。

　　4、主要申請(qǐng)人

　　圖4基因測(cè)序行業(yè)主要專利申請(qǐng)人排名

　　在排名前十的申請(qǐng)人中，除中科院外，其他均為國(guó)外研究機(jī)構(gòu)和公司?？梢娭袊?guó)在這方面的研究還主要集中在科研院所，企業(yè)的研發(fā)實(shí)力有待加強(qiáng)。

　　（二）主要國(guó)家分析

　　1、美國(guó)

　　美國(guó)是基因測(cè)序技術(shù)的研發(fā)大國(guó)，世界上主要的測(cè)序儀器設(shè)備主要來(lái)自于美國(guó)，截至目前，美國(guó)受理的基因測(cè)序相關(guān)的專利申請(qǐng)已達(dá)到四萬(wàn)余件。

　　從申請(qǐng)人排名來(lái)看，排名前十的除了加利福尼亞大學(xué)和霍普斯金大學(xué)外，其余全部為企業(yè)，可見基因測(cè)序行業(yè)在美國(guó)的成熟度。從企業(yè)名單來(lái)看，Life Tech，Genentech， Illumina，Roche等都是測(cè)序行業(yè)知名的上游儀器設(shè)備供應(yīng)商，并也已涉及中游的測(cè)序服務(wù)領(lǐng)域；而另外一些企業(yè)則主要為生物醫(yī)藥企業(yè)，這也恰恰能說(shuō)明目前基因測(cè)序主要應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。

　　從專利地圖可以看出來(lái)，美國(guó)基因測(cè)序相關(guān)的專利申請(qǐng)大部分都集中在癌癥診斷相關(guān)的研究上，另外在農(nóng)牧業(yè)和育種方面也有相對(duì)較多的研究。

　　2、中國(guó)

　　由于高校、科研機(jī)構(gòu)、海外醫(yī)藥公司在華機(jī)構(gòu)以及各類醫(yī)院的需求，中國(guó)已成為基因測(cè)序市場(chǎng)的大國(guó)。目前中國(guó)受理的基因測(cè)序相關(guān)專利已累積達(dá)到兩萬(wàn)余件，其數(shù)量之多僅次于美國(guó)。

　　申請(qǐng)人方面，從排名來(lái)看主要集中在高校和科研院所，需要一段比較長(zhǎng)的成果轉(zhuǎn)化之路。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人排名中，比較有特色的企業(yè)可以看到是深圳華大基因。

　　華大基因于2013年收購(gòu)了美國(guó)基因測(cè)序設(shè)備開發(fā)商和制造商Complete Genomics公司，獲取CG公司基因測(cè)序設(shè)備知識(shí)產(chǎn)權(quán)，后推出BGISEQ系列測(cè)序系統(tǒng)，并獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審查批準(zhǔn)通過(guò)，這也是國(guó)家食藥總局首次批準(zhǔn)注冊(cè)的第二代基因測(cè)序產(chǎn)品，打破了中國(guó)測(cè)序儀核心設(shè)備受制于國(guó)外的局面。

　　從中國(guó)基因測(cè)序相關(guān)專利的關(guān)鍵詞分布圖，可看出目前的研究主要集中在基因序列的檢測(cè)和特異性表達(dá)，著眼于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)。

　　3、日本

　　有調(diào)查公司調(diào)查顯示，基因測(cè)序儀、DNA芯片、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)這三項(xiàng)基因分析技術(shù)的市場(chǎng)規(guī)模在未來(lái)五年，將從2345億日元擴(kuò)大至3161億日元。而基因測(cè)序作為近年來(lái)的新興產(chǎn)業(yè)，在日本也早已布局開來(lái)。

　　日本受理的基因測(cè)序相關(guān)的專利約兩萬(wàn)件，授權(quán)約26%，相較其他行業(yè)，整個(gè)基因檢測(cè)行業(yè)關(guān)于可專利性的問(wèn)題一直存在一些爭(zhēng)議，授權(quán)率偏低也在預(yù)料之中。

　　從申請(qǐng)人方面看，日本基因測(cè)序相關(guān)專利主要為國(guó)外藥廠和研究機(jī)構(gòu)在日本境內(nèi)的申請(qǐng)。早期的研究主要集中在科研院所和大型藥廠，2012年因?yàn)槊绹?guó)23andMe的成功引起日本國(guó)內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)的關(guān)注，而在2014年日本基因檢測(cè)市場(chǎng)又從互聯(lián)網(wǎng)過(guò)渡到物聯(lián)網(wǎng)，在遠(yuǎn)程醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)療的推動(dòng)下，基因領(lǐng)域在日本蓬勃發(fā)展的時(shí)代也已全面開啟。

　　三、總結(jié)

　　目前全球基因測(cè)序行業(yè)仍處于發(fā)展初期，雖然人類全基因組測(cè)序成本已跌破千元（美元）大關(guān)，但對(duì)基因組的解讀、臨床大數(shù)據(jù)的積累才剛剛開始。而在應(yīng)用方面，基因測(cè)序在全球的研究也主要側(cè)重在生殖健康和腫瘤診斷治療方面，其他醫(yī)療領(lǐng)域以及非醫(yī)療領(lǐng)域的研究尚未有較大突破。

　　在我國(guó)，基因測(cè)序設(shè)備自主研發(fā)能力與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍然較弱，主要依賴進(jìn)口與合作；基因測(cè)序服務(wù)的應(yīng)用大部分還僅僅局限于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷業(yè)務(wù)，雖然未來(lái)有百億的市場(chǎng)空間，但現(xiàn)今整個(gè)市場(chǎng)仍需發(fā)力。整體來(lái)說(shuō)，基因測(cè)序的市場(chǎng)前景很美好，但是技術(shù)創(chuàng)新的投入和自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研發(fā)還有很大的空間，同時(shí)國(guó)內(nèi)企業(yè)與高校研究院所的產(chǎn)學(xué)研結(jié)合之路也有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

　　參考資料：

　　［1］ 艾瑞咨詢

　?。?］ 儀器信息網(wǎng)，基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈透析

　?。?］ 百度文庫(kù)，測(cè)序技術(shù)的發(fā)展歷程