鏈霉菌能產(chǎn)生豐富的次級代謝產(chǎn)物，目前臨床上應用的抗生素約三分之二由該屬微生物產(chǎn)生，因此鏈霉菌被稱為藥物合成的天然細胞工廠。然而，自然界分離得到的野生鏈霉菌抗生素合成水平很低，難以滿足產(chǎn)業(yè)化的要求；已產(chǎn)業(yè)化的工程菌株需要不斷提高產(chǎn)量，以降低生產(chǎn)成本。因此，如何獲得鏈霉菌高產(chǎn)菌株成為幾十年來對其進行基礎及應用研究的重要主題之一。

　　在微生物合成生物學改造過程中，通過表達控制元件對相關生物合成途徑進行精細調控，能顯著提高目標產(chǎn)物的生物合成能力。然而，對于重要的抗生素生產(chǎn)者鏈霉菌，由于缺少必要的表達控制元件積累，尚沒有精細調控策略的相關報道，這嚴重制約了鏈霉菌的工程改造。中國科學院微生物研究所微生物生理代謝研究組立足于這一問題，開發(fā)了一系列鏈霉菌合成生物學研究必要的表達控制元件，2013年，開發(fā)了鏈霉菌強啟動子kasOp*；2015年，篩選了166個具有不同強度的鏈霉菌普適的組成型啟動子；2016年，開發(fā)了可用于“適時”、“適量”的表達控制的鏈霉菌誘導表達系統(tǒng)Potr*。這些工作豐富了鏈霉菌合成生物學元件庫。目前，這些元件該已被Jay D Keasling等國內外50多課題組廣泛使用。

　　近日，微生物生理代謝研究組利用以上元件研究發(fā)現(xiàn)，次級代謝產(chǎn)物的合成時序與鏈霉菌前體供應等生理狀態(tài)不匹配是制約產(chǎn)量提高的重要原因之一。為解決這一問題，該研究組利用鏈霉菌時序啟動子，建立優(yōu)化、適配次級代謝產(chǎn)物生物合成的全新自調控策略。首先，利用誘導啟動子在“時間”和“強度”兩個維度優(yōu)化鏈霉菌次級代謝合成基因簇的表達，找到高產(chǎn)的最優(yōu)條件；然后，在該最優(yōu)條件下進行全局時序轉錄譜分析，篩選和誘導啟動子一致的生理時序啟動子；最后，利用篩選的生理啟動子替換誘導啟動子實現(xiàn)次級代謝合成基因簇的優(yōu)化表達。這一策略對提高鏈霉菌次級代謝產(chǎn)物產(chǎn)量具有普遍意義。相關研究成果發(fā)表在ACS Synth Biol上。

　　這一策略在微生物生理代謝研究組與河北圣雪大成制藥有限責任公司的合作項目中得到應用，使公司四環(huán)類抗生素生產(chǎn)菌產(chǎn)量得到顯著提高。研究工作得到科技部、國家自然科學基金委、中科院青年創(chuàng)新促進會的支持。